Medicina genética

Uno de los logros más importantes de la humanidad con el transcurso de los siglos ha sido sin duda el estudio, control y curación de numerosas enfermedades. El esfuerzo por descubrir las causas de los males que aquejan a las personas y por encontrar remedios que puedan ahuyentarlos, prevenirlos o erradiquen una vez contraídos ha rendido unos frutos extraordinarios, visto desde la perspectiva de los inicios del siglo xxi.

Hace un siglo, aceptada ya la hipótesis de los gérmenes como causantes de las peores enfermedades conocidas, los médicos y biólogos se concentraron en identificar los microorganismos causantes de las dolencias y los medicamentos aptos para combatirlas. El fomento de la higiene, las prácticas profilácticas de prevención de epidemias o la vacunación se sitúan en el marco de estas investigaciones.

No obstante, en la última centuria se ha producido un cambio sustancial en la lucha contra la enfermedad. Baste un dato comparado de las tasas de mortalidad y morbilidad infantil. A principios del siglo xx, 83 de cada 100 niños que morían en los hospitales de Londres lo hacía por enfermedades causadas por patógenos, malnutrición y condiciones insalubres. Un siglo más tarde, esta cifra se había reducido por debajo del 50 %.

La acción médica continuada contra los microorganismos patógenos y las campañas de higiene y vacunación habían reducido notablemente la incidencia de esta clase de enfermedades. El otro 50 % de las cifras de mortalidad podía atribuirse a causas genéticas, una segunda oleada de dolencias que se han hecho evidentes y numerosas, precisamente, por los mayores índices de supervivencia de los lactantes y los niños frente a otros tipos de afecciones.

Antecedentes históricos

La medicina genética tiene como objetivo la aplicación de los principios y avances de la genética a la práctica médica. En tal sentido, se extiende al estudio de las causas, el desarrollo y la historia de las enfermedades y trastornos que tienen un origen genético, ya sea éste absoluto o parcial y combinado con otras causas.

Los orígenes últimos de la medicina genética se sitúan en el nacimiento de la genética en sí. Aunque el redescubrimiento de sus trabajos no tuvo lugar hasta los inicios del siglo xx, el personaje pionero de los estudios genéticos fue el monje checo Gregor Mendel, quien, en torno a 1865, estudió la herencia de rasgos externos como el color y la textura en sucesivas generaciones de guisantes.

Los teóricos de la evolución de las especies por selección natural, Charles Darwin y Francis Galton, desconocieron los trabajos precursores de Mendel. Ya en la década de 1900, la obra mendeliana se ganó una amplia reputación y sirvió para sentar las bases de dos pilares básicos de las ciencias biológicas del presente: la genética y la evolución de las especies.

En la primera mitad del siglo xx se sucedieron avances muy notables en el dominio de la genética. Lograron entonces establecerse las bases hereditarias de varias enfermedades genéticas de interés, como la fibrosis quística, la anemia de células falciformes, la fenilcetonuria y la enfermedad de Huntington. Los descubrimientos del adn como molécula esencial de la vida (por Oswald Avery, en 1944) y de la estructura de la misma en forma de doble hélice (por Francis Crick y James Watson en 1953) se erigieron en dos hitos fundamentales de la breve historia de la genética.

Las investigaciones posteriores en genética se encaminaron en varias direcciones simultáneamente. Por una parte, se indagó en la esencia última de las biomoléculas constituyentes del material genético. Por otra, se intensificaron los trabajos para conocer la estructuración genética de las distintas especies. En esta segunda vía, el hallazgo de que la especie humana posee 46 cromosomas, en 23 pares, no se confirmó hasta el año 1956.

Los trabajos médico-genéticos se concentraron después en buscar alteraciones evidentes en la disposición cromosómica de los individuos de la especie humana. En este sentido, cuando en 1959 se conoció que el síndrome de Down, una causa genética de retraso físico-mental, se debe a una alteración genética (una trisomía en el cromosoma 21 humano, con una copia adicional indebida de dicho cromosoma) se produjo un notable impulso a la búsqueda de causas genéticas para otros síndromes y enfermedades.

La estructura en doble hélice de la molécula de ADN fue descubierta en 1953 por Francis Crick y James Watson. A = adenina; C = citosina; G = guanina; T = timina.

La historia de la medicina desde la década de 1960 ha estado marcada por la identificación cada vez más numerosa de componentes genéticos en un amplio número de enfermedades y trastornos. En 1990 nació el Proyecto Genoma Humano, cuya intención era cartografiar el conjunto completo de genes de la especie humana, al objeto no sólo de conocer en profundidad la naturaleza y disposición del material genético humano, sino también de encontrar anomalías en los individuos que pudieran explicar el fundamento de numerosas dolencias y aportar claves para su terapia y curación.

En los primeros años de la década de 2000 se publicaron resultados preliminares sobre el genoma humano. El número total de genes identificados se situaba en torno a 30.000, lo cual da idea de la magnitud de la empresa abordada por el proyecto. De este modo, la investigación genómica y el diseño y perfeccionamiento de terapias génicas contra las enfermedades hereditarias se han erigido como las dos grandes vías de trabajo en vigor en el ámbito de la medicina genética.

Las enfermedades genéticas

En la práctica médica corriente, una buena parte de las enfermedades se asociarán a agentes infecciosos, principalmente de tipo vírico o bacteriano. Son éstas a las que se enfrentan con más frecuencia los profesionales de la medicina. No obstante, conforme se ha ido profundizando en el conocimiento de la configuración del material genético humano se han descubierto orígenes genéticos para muchas enfermedades, así como predisposición hereditaria a padecer otras en algún momento de la vida.

Esta realidad ha llevado a los médicos a considerar los antecedentes familiares como elementos importantes de la historia clínica. En ellos no sólo buscan ya agentes ambientales que puedan provocar la repetición de un mismo mal en distintos miembros de una familia, sino también rasgos hereditarios que se transmiten, según las complejas reglas de la genética, de generación en generación.

Tabla 1. Cronología de las investigaciones que desembocaron en el desciframiento del genoma humano.

De este modo, los avances en medicina genética y en el estudio del genoma humano han permitido categorizar sistemáticamente las enfermedades de carácter hereditario que poseen un componente causal relacionado con anomalías en el material genético. La causa de estas enfermedades se puede atribuir a una anomalía específica, en los casos más simples, o a combinaciones de varias alteraciones indebidas en los genes y los cromosomas. Otras más poseen un componente de predisposición genética, pero han de confluir otros factores de diversa índole, normalmente de tipo ambiental, para que la dolencia o el trastorno puedan desencadenarse.

Al frente de Celera Genomics, Craig Venter desempeñó un destacado papel en el desciframiento del genoma humano.

En general, se ha dado en tipificar las enfermedades genéticas en cuatro grandes grupos de trastornos: cromosómicos, monogénicos, multifactoriales y mitocondriales. En los párrafos siguientes se propone una definición sucinta de cada grupo, complementada con ejemplos ilustrativos que ayudarán a comprender su significado y diferenciación.

Los trastornos cromosómicos se distinguen por anomalías en los cromosomas completos de las células de un individuo o por pérdidas, duplicaciones o alteraciones de fragmentos amplios de los mismos. El ejemplo más característico de trastorno genético cromosómico, o cromosomopatía, es el síndrome de Down o trisomía del cromosoma 21. En el síndrome de Turner, una clase de mosaicismo que afecta sólo a las mujeres, existe una alteración o ausencia de un cromosoma X de manera que las afectadas padecen talla baja, cardiopatía y, en todos los casos, infertilidad.

Tabla 2. Algunas de las enfermedades más comunes de carácter hereditario y su relación con los genes causantes de las patologías y el cromosoma que les afecta.

Individuos afectados por el síndrome de Down. Esta enfermedad constituye el ejemplo más característico de trastorno cromosómico.

En un segundo grupo de enfermedades genéticas se encuadran los llamados trastornos monogénicos. Éstos se caracterizan por la alteración en la dotación genética de un solo gen (por lo cual también se denominan mendeliano). Existen ejemplos típicos muy característicos de estos trastornos. Entre ellos se encuentra la hemofilia a, que provoca problemas de coagulación sanguínea en los afectados y que es una enfermedad hereditaria ligada al sexo que sufren mayoritariamente los varones aunque transmiten las mujeres.

También son monogénicos otros trastornos graves como la fibrosis quística, la drepanocitosis, ciertas distrofias musculares, la enfermedad de Huntington y el síndrome de Marfan. Todas ellas son enfermedades raras que afectan gravemente a la calidad y la esperanza de vida.

De carácter monogénico es también la hipercolesterolemia familiar, coloquialmente conocida como «colesterol alto». Las personas que desarrollan altos niveles de colesterol en sangre con independencia de la dieta poseen un gen alterado que causa el trastorno endógenamente, sin relación con la cantidad de grasas que consuman. La hipercolesterolemia aumenta los riesgos de cardiopatías, en particular si se asocia a otros factores de riesgo, por lo que exige un estricto control de la dieta y, en caso de un origen genético, probablemente tratamiento con fármacos.

Cuando una enfermedad genética se debe a una combinación de varias causas genéticas y ambientales entrelazadas, se habla de trastorno multifactorial. Malformaciones congénitas como la espina bífida, el labio leporino y la fisura palatina se encuadran en este grupo, como también enfermedades del adulto tan conocidas como las diabetes de tipos i y ii y problemas psiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno afectivo bipolar. A este grupo corresponden asimismo diversas formas de cáncer y la modalidad de demencia presenil cada vez más extendida y conocida como enfermedad de Alzheimer.

Finalmente, el cuarto y último grupo de enfermedades genéticas comprende los denominados trastornos mitocondriales. En ellas, la alteración reside en los cromosomas citoplasmáticos mitocontriales, fuera del núcleo celular. Las enfermedades genéticas mitocondriales son muy raras y comprenden trastornos como el síndrome de Kaerns-Sayre, la epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

La consideración de las enfermedades genéticas dentro de la práctica médica ha permitido abordar el estudio de las causas de morbilidad y mortalidad en la especie humana desde un enfoque novedoso con respecto al pasado. Aparte de considerar la acción de los patógenos infecciosos, las enfermedades pueden clasificarse en términos generales como genéticas, ambientales e intermedias. En las primeras se situarían trastornos ocasionados básica o exclusivamente por alteraciones genéticas, como son los monogénicos del tipo de la hemofilia a, la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne.

En el extremo opuesto del espectro de enfermedades cabría situar a las provocadas básica o exclusivamente por factores ambientales. Tales serían las debidas a agentes infecciosos clásicos como los virus de la gripe, el sarampión o el herpes. Sin embargo, entre ambos extremos se extiende un amplísimo grupo de enfermedades en las que, sobre una base de predisposición genética, actúan los factores del ambiente en un grado importante. Las cardiopatías, la diabetes mellitus o las diversas formas de carcinomas son representantes característicos de estas enfermedades «intermedias» y multifactoriales.

El cáncer: una enfermedad multifactorial

Según se ha expresado en la sección precedente, el cáncer se considera actualmente una enfermedad de carácter multifactorial con una fuerte base genética en muchas de sus variedades. Los datos epidemiológicos actuales sostienen que una de cada cuatro muertes en los países económicamente desarrollados se debe a carcinomas malignos, y que más de la mitad de la población sufrirá en algún momento de su vida alguna forma de cáncer invasivo.

Célula cancerígena con más de un núcleo. En la actualidad está constatada la base genética de muchas de las variedades del cáncer.

En general, se llama cáncer a una enfermedad provocada por la proliferación desordenada y sin control de las células de un tejido. En su acelerada multiplicación, estas células invaden los tejidos circundantes, a los que desplazan y destruyen, o se transmiten a través de los sistemas corporales (sanguíneo, linfático, etc.) a lugares distantes del organismo en forma de metástasis. Cuando la destrucción de tejido amenaza a un órgano vital, el paciente de cáncer sufre un riesgo serio para su vida.

La creciente incidencia del cáncer entre la población ha impulsado una intensa actividad investigadora sobre esta enfermedad. Ello ha llevado a calificarla de enfermedad multifactorial, condicionada por una predisposición genética y por la acumulación de una serie de factores ambientales.

En su esencia, el cáncer es provocado por una malignización de células, que dejan de comportarse normalmente según su programación biológica correcta. Los cambios adquiridos por las células afectadas tienen que ver con su constitución genética (en concreto, con mutación de algunos de sus genes) y los lleva a actuar en contra de los mecanismos antitumorales que caracterizan a las células normales.

Cuando las células se malignizan, comienzan a proliferar según patrones biológicos anómalos. Las células cancerosas, visualizadas en la imagen a través de una microfotografía de un melanoma maligno, tienen formas y dimensiones distintas de las normales.

Entre otras cosas, desobedecen su código original de diferenciación celular y dejan de sufrir la apoptosis, o muerte programada que rige el ciclo de existencia de las demás células. Por ello, proliferan extraordinariamente a la vez que incumplen la función biológica que tenían encomendada.

Por tanto, en el desarrollo del cáncer intervienen procesos que actúan sobre la genética celular. La mutación genética de las células cancerosas afecta en concreto a tres clases de genes: oncogenes, que regulan el crecimiento celular; supresores tumorales, que provocan la apoptosis o muerte celular programada e interrumpen la división celular, y de reparación del adn. Si estos genes de reparación no actúan correctamente, en las divisiones celulares sucesivas se van incrementando las mutaciones malignizantes, con la posibilidad de conducir al desarrollo de una neoplasia maligna.

Así pues, el cáncer interviene modificando el comportamiento normal de las células del organismo. Éstas se hallan programadas para desarrollarse, crecer, diferenciarse y morir, según un esquema definido y gobernado por un conjunto de señales bioquímicas. Cuando una célula, o un conjunto de ellas, sigue una secuencia inapropiada en su ciclo vital puede diferenciarse sin control y no morir (no sufrir la apoptosis), con lo cual prolifera inadecuadamente. Los efectos de tal proliferación son muy perjudiciales para la salud del organismo y potencialmente letales.

Los mecanismos por los cuales las células pierden su programa de autorregulación son muy diversos, y pese a los indudables avances alcanzados en la materia no se conocen completamente. Agentes claros de predisposición son, por ejemplo, el tabaquismo o la exposición a radiaciones ionizantes, como los rayos X, gamma o ultravioleta de alta energía. Estos agentes provocan mutaciones en las células que pudieran no poder ser controlados por sus mecanismos reguladores internos.

Ejemplos de dos formas de invasión de células cancerígenas en los pulmones.

Por lo común, las células afectadas son las somáticas. No obstante, en algunos casos una proliferación neoplásica puede llegar a afectar a células germinales (gametos), con lo cual la mutación génica asociada podría transmitirse a los descendientes y predisponerlos a padecer una enfermedad neoplásica con mayor probabilidad.

En conclusión, puede afirmarse que el cáncer es una enfermedad intrínsecamente genética, dado que se relaciona con la aparición de mutaciones perjudiciales en ciertas células del organismo que las llevan a proliferar inadecuadamente y a invadir los tejidos sanos. No siempre es tan evidente que se trate de una enfermedad hereditaria, como sucedería en el caso de que las mutaciones afectaran a los gametos y pudieran ser transmitidas por los padres a sus descendientes.

La elucidación de hasta qué punto cobran mayor relevancia los factores ambientales y los genéticos hereditarios ha llevado a realizar estudios epidemiológicos en el marco de la genética de poblaciones. En la actualidad no ha podido establecerse si en los cánceres más comunes, como los de mama, colon o próstata, existe un factor importante de predisposición familiar. Se necesitan más datos y conocimientos para conocer el origen profundo de estas enfermedades y poder aplicar estrategias eficaces de prevención y profilaxis.

Técnicas de medicina genética

La medicina es eminentemente una actividad práctica, destinada al diagnóstico de enfermedades y al diseño y uso de tratamientos para su alivio o curación. Desde el punto de vista de la medicina genética, estos dos aspectos se concentran en dos ámbitos de aplicación distintivos: el diagnóstico genético y la terapia génica.

El diagnóstico genético es un conjunto de procedimientos cuya finalidad es estudiar el material genético de un individuo en busca de anomalías que pudieran explicar el origen de una enfermedad. Este material genético comprende básicamente los cromosomas con sus genes, el adn y el arn y las proteínas codificadas. Las técnicas de diagnóstico genético pueden utilizarse en el estudio de poblaciones. A título individual, se emplean sobre todo para el diagnóstico prenatal de trastornos genéticos.

El objetivo primordial del diagnóstico prenatal es informar a las familias afectadas y encuadradas dentro de un cierto grupo de riesgo de posibles enfermedades y malformaciones en el feto en desarrollo. De esta forma, dichas familias podrán adoptar decisiones informadas sobre la viabilidad del embarazo.

La polémica que envuelve a las legislaciones sobre la interrupción voluntaria del embarazo y el papel que en estas decisiones puede tener el diagnóstico prenatal han introducido un aspecto controvertido en el uso de estas técnicas. No obstante, lo primero que ha de decirse es que la mayor parte de los diagnósticos arrojan un resultado normal y su consecuencia es infundir tranquilidad a los futuros padres sobre el proceso. El número de las familias que tendrán que enfrentarse a la toma de una decisión informada al respecto es comparativamente bajo.

Imagen de una cadena de ADN obtenida por medio de un microscopio de barrido. El análisis del ADN resulta esencial en la valoración del diagnóstico genético.

Las pruebas más habituales de diagnóstico prenatal son la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriónicas. La primera consiste en la extracción de líquido amniótico durante el embarazo, a partir del cual se obtienen diversos cultivos celulares que se investigan por distintos procedimientos. Se realiza durante el segundo trimestre del embarazo, entre las 15 y 18 semanas, y tiene por objeto detectar problemas congénitos del feto como síndrome de Down, espina bífida u otros defectos del tubo neural.

La amniocentesis presenta un riesgo bajo, aunque no nulo, para el feto. Por ello, la decisión sobre la realización de la prueba debe valorar la posibilidad de una malformación fetal frente al riesgo de la punción. En general, los protocolos médicos recomiendan aplicar esta técnica de diagnóstico prenatal a mujeres embarazadas de más de 35 años, en las que existen para el feto riesgos incrementados de trisomía y otras alteraciones cromosómicas y genéticas.

El seguimiento prenatal de la evolución del feto, a través, entre otros procedimientos, de la ecografía (en la imagen), permite detectar posibles malformaciones genéticas.

Por su parte, la biopsia de vellosidades coriónicas pretende descartar en el feto en desarrollo problemas genéticos como talasemia, hemofilia o fibrosis quística, entre otros. Consiste en la aspiración de tejido fetal entre las semanas 10 y 12 de gestación y aporta, por tanto, un diagnóstico más precoz que la amniocentesis, que pudiera ser importante para la toma de decisiones sobre el embarazo Esta biopsia presenta riesgos de pérdida fetal y aborto semejantes a la amniocentesis.

Terapia génica

Los avances en genética y biología molecular experimentados en las últimas décadas han hecho posible una descripción y categorización mucho más precisa de las enfermedades que contienen un componente genético importante. En algunos casos es posible aplicar un tratamiento reparador de la enfermedad mediante la transferencia a las células de material genético sano. Tal modalidad se denomina terapia génica, y se ha ensayado con diversos grados de éxito sobre todo en trastornos monogénicos o mendelianos, en los que se encuentra afectado un único gen.

Aunque de desarrollo relativamente reciente, la terapia génica ha vivido un curso acelerado de investigación. En los inicios del siglo xxi existían ya al menos 500 protocolos médicos aprobados al respecto. Algunos se dirigían contra una serie de enfermedades bien delimitadas y conocidas, como la distrofia muscular de Duchenne, la fibrosis quística o la inmunodeficiencia combinada grave (scid) ligada al cromosoma X, que tomaba como células diana las células madre de la médula ósea y que contó con casos fidedignos de éxito terapéutico. Otros tenían como objetivo la búsqueda de tratamientos alternativos en enfermedades más comunes, como el sida, la hipercolesterolemia familiar o el cáncer de pulmón.

En la microfotografía se observa cómo una pipeta extrae material nuclear de una célula. La clonación del producto obtenido sirve para conseguir las células madre.

En este conjunto pueden distinguirse varias técnicas generales de terapia génica. La dirigida a genes de células somáticas persigue introducir cambios en el material genético de células afectadas por una enfermedad, ya sea extrayéndolas y alterándolas (terapia ex vivo) o modificándolas dentro del propio organismo (in vivo). Las células madre de la médula ósea son candidatas idóneas para este tratamiento, si bien resultan difíciles de modificar.

A su vez, la terapia génica de reemplazo supone sustituir el producto de un gen ausente en una célula somática por medio de la inserción de un gen normal. Se basa en un intento por reponer una función ausente en el organismo por una mutación que provoca la ausencia indebida del gen implicado. A menudo se utilizan vectores víricos como vehículos para introducir el producto génico en las células diana, en un proceso que, aunque prometedor, presenta notables inconvenientes y dificultades de índole técnica.

En otros casos no se trata de reactivar una función ausente en el material genético, sino de cancelar una sobrante. Así sucede, por ejemplo, en el síndrome de Marfan o la enfermedad de Huntington. En tal caso, la terapia génica idónea habría de dirigirse hacia el bloqueo de los genes mutados perjudiciales que provocan la enfermedad.

Finalmente, aunque las primeras terapias génicas se enfocaron para el tratamiento de enfermedades hereditarias, han aportado soluciones muy interesantes para trastornos que no poseen este carácter. En este espectro de enfermedades se han diseñado protocolos médicos para combatir ciertas formas de trastornos coronarios y en la lucha contra las infecciones provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (vih), responsable del sida.

En conjunto, las terapias génicas, aún en fase de desarrollo y experimentación y con un índice de éxitos limitado, ofrecen una alternativa altamente prometedora para el tratamiento futuro de un amplio abanico de enfermedades. Para ello requieren un intenso esfuerzo de investigación, tanto en el campo de la biología molecular como en el de la medicina genética, que pese a sus numerosas dificultades ha abierto un resquicio de esperanza para numerosos enfermos aquejados por dolencias hasta la actualidad consideradas incurables.